上期我們介紹了皮膚老化背后的細胞學機制，現在我們就更進一層，聊聊其背后的分子機制。皮膚老化分子機制中，影響最大、程度最深的就是三位一體奪走你美顏的：氧化、炎癥和糖化。
氧化應激
在新陳代謝過程中，細胞會產生大量活性氧(ROS)。不論內源性老化還是光老化，活性氧(ROS)都在你皮膚老化的過程中發揮著巨大的作用。ROS對皮膚的影響主要有以下三點：
直接損傷遺傳物質和蛋白質
活性氧在細胞內可謂“無惡不作”，可引起DNA堿基改變、DNA斷裂、染色體易位、DNA-蛋白質交聯、蛋白質構象改變等變化【1】。從而引起基因損傷，或是使蛋白質失活等，導致皮膚老化。
生成脂褐素
細胞膜和細胞器的脂膜被ROS過氧化之后，經溶酶體消化之后，形成脂褐素(lipofuscin)，脂褐素的積累隨年齡增長而增多，所以又被叫作“衰老色素”。脂褐素在細胞內堆積可影響細胞的結構、功能和代謝【2】。脂褐素沉積在皮膚內，引起我們常見的“老年斑”【3】。
破壞膠原蛋白
我們經常形容“小鮮肉”、“小仙女”們的臉上“滿滿膠原蛋白”。而導致我們年輕時滿臉膠原蛋白隨著年齡流失的元兇就是ROS。
ROS可以刺激細胞產生大量基質金屬蛋白酶(MMPs)，MMPs會降解真皮里最重要的兩種“彈簧”—膠原蛋白(collagen)和彈力蛋白(elastin)【4】。彈簧全被MMPs給拆了，本來“彈彈彈”，能夠彈走魚尾紋，彈似席夢思的皮膚，馬上面臨的就是松弛和“垮塌”，再被重力一墜，皺紋就是這么來的。
我們正常的自然衰老過程中已經會產生很多的ROS了，紫外線、吸煙等等的環境因素更是刺激ROS的大量產生，把“拆彈簧”這個過程加倍再加倍【5】。最后的結局就是讓皮膚垮得又快又多。
慢性炎癥
來了來了，又是老讀者們熟悉的“白眼狼”—慢性炎癥(延伸閱讀：難逃的衰老·慢性炎癥篇)。在皮膚衰老的過程中，慢性炎癥這頭“白眼狼”也逃不脫干系。
皮膚里的慢性炎癥性衰老和咱們平時理解的痘痘(痤瘡)、皮炎之類的炎癥不大一樣，這一機制最初是在21世紀初，“炎性衰老”概念被提出之后，才得到皮膚科醫生們的重視，將其特征描述為可控、低度、慢性、系統性、無癥狀【6】。翻譯成人話呢，就是說這個炎癥平時很低調，不會出現啥表現，但是就是無處不在，然后暗戳戳地就讓你變老了。
氧化應激過程可以激活NF-κB等炎癥通路，促進慢性炎癥的發生，慢性炎癥又會更進一步加速氧化應激的進程【7,8】。慢性炎癥和氧化應激就是這樣狼狽為奸，共同把你往皺紋松弛的深淵推。
糖基化與美拉德反應
美拉德反應最早由法國生物化學家Louis Camille Maillard發現，故以他的名字進行命名，又稱為非酶棕色化反應，在許多食物烹飪加熱的過程中，還原糖類與蛋白質中的氨基酸發生反應，產生棕色或黑色的大分子物質，以此獲得老饕們追求的“Golden-brown”焦黃色澤以及誘人的風味【9】。
美拉德反應發生在食物里讓你吃得開心，但是要是發生在你臉上，你就開心不起來了。美拉德反應在活體的細胞中同樣會發生，而且不像在烹飪過程中那樣需要高溫加熱，也就是“抗糖達人”們最為深惡痛絕的糖基化(glycation)。糖基化生成一種晚期糖基化終末產物(AGEs)。(延伸閱讀：為何富婆明星砸錢抗糖?糖化除了促進衰老，還會引起這幾疾病)【10】。
AGEs可以使皮膚里的膠原蛋白、彈性蛋白和纖維連接蛋白發生交聯，不僅使它們喪失原有的彈性，還使它們不容易被清除而無法得到自然更新【11】;AGEs在角質形成細胞和成纖維細胞等皮膚細胞里堆積影響其結構、功能和代謝【12】;在外界因素作用下AGEs又發生棕色反應，把你的皮膚“燒”成Golden-brown，黯淡無光【13】。
同樣地，糖基化又又又可以和前面提到的氧化應激以及慢性炎癥互相促進，三者形影不離，形成“惡性循環”【14,15】?？胺Q皮膚衰老界“鐮鼬三兄弟”，瘋狂拉進度條，極速收割你的年輕美麗容顏。
簡單說來，就是AGEs通過自己的受體(RAGE)刺激慢性炎癥，這個通路在糖尿病的血管并發癥當中也有重要的意義。慢性炎癥又產生大量ROS，這大量ROS又來刺激慢性炎癥……就這樣“套娃式”循環往復……絲毫不給你喘息之機。
介紹完了瘋狂拉條的“鐮鼬三兄弟”，我們再來介紹兩種同樣和皮膚老化關系密切的機制：
激素水平降低
作為人體最大的器官，皮膚的衰老也和其他器官的老化一樣受到年齡增長、激素自然分泌減少的影響，主要包括垂體、腎上腺、性腺的激素分泌減少。
有研究證實，性激素通過作用于TERT基因來增加端粒酶(telomerase)的活性【16】，端粒酶可以延長我們因為細胞分裂而縮短的端粒的長度。這與上一期提到皮膚細胞隨年齡減少的細胞學機制息息相關。
此外，還有時光派老讀者們熟悉的褪黑素、生長激素(GH)、胰島素樣生長因子-1(IGF-1)、脫氫表雄酮(DHEA)等激素分泌的自然衰減也與皮膚老化相關【17】。
基因損傷與修復
遺傳(內源性)和環境(外源性)因素都會導致皮膚老化的基因表型變化，細胞核內的基因組DNA和線粒體DNA(mtDNA)受到的損傷以及隨后發生的DNA修復在皮膚衰老相關的變化以及皮膚癌變中扮演著很重要的角色【18】。
參考文獻
[1] Kavitha K Reddy, Barbara A Gilchrest. The molecular basis of cutaneous aging. Dermatology. 6(5): 525–536 (2011).
[2] Ulf T Brunk, Alexei Terman. Lipofuscin: mechanisms of age-related accumulation and influence on cell function. Free Radical Biology and Medicine. Volume 33, Issue 5, 1 September 2002, Pages 611-619.
[3] 丁克詳. 皮膚老年斑(脂褐素)的生物學特征及形成機制. 第八屆東南亞地區醫學美容學術大會論文匯編(2004).
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